2025年4月25日，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)中心病理學(xué)和醫(yī)學(xué)教授Edgar Engleman醫(yī)學(xué)博士及其團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際期刊Science（IF=56.9）在線(xiàn)發(fā)表題為：Tumor-derived erythropoietin acts as an immunosuppressive switch in cancer immunity的論文。該課題組通過(guò)體細(xì)胞基因編輯技術(shù)構(gòu)建了具有炎癥T細(xì)胞豐富（熱腫瘤）或非炎癥T細(xì)胞缺失（冷腫瘤）腫瘤微環(huán)境（TME）的肝細(xì)胞癌（HCC）的自發(fā)性無(wú)主因模型。研究表明，腫瘤細(xì)胞分泌的促紅細(xì)胞生成素（EPO）決定了腫瘤的免疫類(lèi)型。腫瘤源性EPO通過(guò)與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）上的同源受體EPOR相互作用，自主產(chǎn)生非炎癥性TME。EPO信號(hào)通過(guò)NRF2介導(dǎo)的血紅素耗竭促使TAMs發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。由于增強(qiáng)的抗腫瘤T細(xì)胞免疫，去除腫瘤源性EPO或TAMs上的EPOR會(huì)導(dǎo)致炎癥性TME和腫瘤消退，與基因型無(wú)關(guān)。EPO/EPOR軸作為抗腫瘤免疫的免疫抑制開(kāi)關(guān)。通過(guò)抑制EPO/EPOR信號(hào)通路，可以顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，并與免疫檢查點(diǎn)阻斷療法產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。

介紹：

癌癥患者的腫瘤中如果有炎癥（富含T細(xì)胞），這往往表明活躍的抗腫瘤免疫反應(yīng)，通常會(huì)受益于免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）治療。然而，盡管存在理論上應(yīng)該觸發(fā)免疫反應(yīng)的腫瘤突變，大多數(shù)患者的腫瘤卻是非炎癥性的（缺乏T細(xì)胞），并且無(wú)法從ICB中獲益。這些非炎癥性腫瘤通常充滿(mǎn)免疫抑制的巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，這些細(xì)胞會(huì)阻礙T細(xì)胞的初始活化、激活和歸巢—這些都是促進(jìn)抗腫瘤免疫的關(guān)鍵過(guò)程。然而，決定腫瘤免疫細(xì)胞譜系或免疫型的機(jī)制仍然不太清楚。

原理：

為了研究影響抗腫瘤免疫和腫瘤免疫類(lèi)型的因素，利用體細(xì)胞基因編輯，我們開(kāi)發(fā)并比較了具有炎癥或非炎癥腫瘤微環(huán)境（TME）的自發(fā)小鼠肝細(xì)胞癌（HCC）模型。值得注意的是，僅在非炎癥腫瘤模型中觀察到血漿促紅細(xì)胞生成素（EPO）升高和脾腫大，這與腫瘤大小無(wú)關(guān)，也沒(méi)有貧血的跡象。EPO是一種促紅細(xì)胞生成的糖蛋白激素，最近被認(rèn)為與其他涉及炎癥消退的生物過(guò)程有關(guān)。在臨床上，EPO的高表達(dá)與幾種癌癥的預(yù)后不良相關(guān)，包括HCC，以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）和調(diào)節(jié)性巨噬細(xì)胞等免疫抑制細(xì)胞的積累。因此，我們推測(cè)EPO在促進(jìn)免疫抑制的非炎癥TME中可能起著關(guān)鍵作用。

結(jié)果：

通過(guò)使用功能增強(qiáng)（在發(fā)炎腫瘤中EPO過(guò)表達(dá)）和功能喪失（在非發(fā)炎腫瘤中EPO去除）的方法，我們建立了腫瘤分泌的EPO通過(guò)促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）并減少CD8效應(yīng)記憶T細(xì)胞（TEM細(xì)胞）自主塑造腫瘤微環(huán)境（TME）的免疫格局，從而促進(jìn)免疫逃逸。由于我們觀察到免疫調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞是人類(lèi)和小鼠肝細(xì)胞癌（HCC）中主要的EPO受體陽(yáng)性（EPOR）群體，我們假設(shè)EPOR巨噬細(xì)胞直接介導(dǎo)EPO的作用，并且在預(yù)防HCC中的免疫監(jiān)視中是需要的。我們發(fā)現(xiàn)，通過(guò)基因缺失或小干擾RNA處理靶向巨噬細(xì)胞實(shí)現(xiàn)的EPOR在巨噬細(xì)胞中的減少顯著抑制了非發(fā)炎腫瘤的生長(zhǎng)，甚至導(dǎo)致某些已建立腫瘤的自發(fā)消退。這個(gè)效果主要是由強(qiáng)烈的CD8 TEM細(xì)胞反應(yīng)驅(qū)動(dòng)的，與免疫檢查點(diǎn)抑制（ICB）協(xié)同作用。我們?cè)诮邮芰司奘杉?xì)胞中誘導(dǎo)EPOR缺失的他莫昔芬或通過(guò)使用EPOR-Fc嵌合體誘餌受體中和EPO的藥理學(xué)抑制EPO/EPOR信號(hào)的已建立非發(fā)炎腫瘤中也觀察到了類(lèi)似的治療協(xié)同作用。在機(jī)制上，我們展示了EPO重新編程促炎巨噬細(xì)胞——負(fù)責(zé)趨化因子的產(chǎn)生和抗原呈遞以招募和激活效應(yīng)T細(xì)胞——轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂袔?kù)普弗細(xì)胞特征的免疫調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞。最后，我們確定了NRF2（核因子紅系2相關(guān)因子2）作為EPO/EPOR軸的關(guān)鍵下游介導(dǎo)物，驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞中的血紅素耗竭和抗氧化物生成，這些是免疫調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞重新編程中的關(guān)鍵事件。

結(jié)論：

使用具有不同免疫類(lèi)型的肝細(xì)胞癌（HCC）自發(fā)性臨床前模型，我們表明EPO/EPOR軸在巨噬細(xì)胞中作為免疫抑制開(kāi)關(guān)的功能，維持了缺乏T細(xì)胞的腫瘤微環(huán)境（TME），從而成為有效抗腫瘤免疫的主要障礙。失活EPO/EPOR可以重新編程巨噬細(xì)胞，啟動(dòng)強(qiáng)大的抗腫瘤免疫反應(yīng)，將非炎癥性TME轉(zhuǎn)變?yōu)檠装Y性TME。這些發(fā)現(xiàn)表明EPO/EPOR軸是HCC中一個(gè)有前景的治療靶點(diǎn)。鑒于高EPO表達(dá)與各種實(shí)體腫瘤的預(yù)后差相關(guān)，針對(duì)這一軸可能在其他腫瘤的治療中也有效。

巨噬細(xì)胞中的EPO/EPOR信號(hào)傳導(dǎo)形成一種非炎癥性的腫瘤免疫表型。腫瘤衍生的EPO結(jié)合到腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞上的EPOR，阻止它們分化成刺激免疫的巨噬細(xì)胞，從而驅(qū)動(dòng)效應(yīng)T細(xì)胞（綠色）的激活和募集。相反，EPO刺激的巨噬細(xì)胞是免疫調(diào)節(jié)性的，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（藍(lán)色）的激活，并維持未發(fā)炎、缺乏T細(xì)胞的腫瘤微環(huán)境（TME）。針對(duì)巨噬細(xì)胞中的EPO/EPOR軸，可以將未發(fā)炎的TME轉(zhuǎn)變?yōu)榘l(fā)炎的、免疫活躍的狀態(tài)。

總之，EPO/EPOR 軸在巨噬細(xì)胞中起免疫抑制開(kāi)關(guān)的作用，維持 T 細(xì)胞缺乏的腫瘤微環(huán)境，是有效抗腫瘤免疫的主要障礙。使該軸失活可以重編程巨噬細(xì)胞，引發(fā)強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫反應(yīng)，并將非炎性腫瘤微環(huán)境轉(zhuǎn)變?yōu)檠仔阅[瘤微環(huán)境。這些發(fā)現(xiàn)表明，EPO/EPOR 軸是肝癌有前景的治療靶點(diǎn)。鑒于 EPO 高表達(dá)與多種實(shí)體瘤的不良預(yù)后相關(guān)，靶向該軸也可能在治療其他癌癥方面有效。這項(xiàng)研究為腫瘤免疫逃逸機(jī)制提供了新的見(jiàn)解，并為癌癥治療提供了潛在的治療策略。

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原始文獻(xiàn)：

David Kung-Chun Chiu et al.,Tumor-derived erythropoietin acts as an immunosuppressive switch in cancer immunity. Science 388,eadr3026(2025).DOI:10.1126/science.adr3026