2025年8月29日，由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所Svetoslav Chakarov團(tuán)隊(duì)，在國際期刊Science（IF=56.9）在線發(fā)表題為：Septal LYVE1⁺ macrophages control adipocyte stem cell adipogenic potential 的論文。該團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)了一類稀有的巨噬細(xì)胞亞群——CD209b⁺LYVE1⁺隔膜巨噬細(xì)胞（sATMs），它們特異性定位于白色脂肪組織（WAT）的小葉隔膜內(nèi)（Septal）——這是一個(gè)富含膠原蛋白與透明質(zhì)酸的微環(huán)境，同時(shí)也是具有多向分化潛能的CD26⁺脂肪干細(xì)胞（adipocyte stem cells：ASCs）的聚集區(qū)域。這類巨噬細(xì)胞主要源于胚胎發(fā)育階段，并能長期維持其生態(tài)位特性。白色脂肪組織（WAT）的隔膜（septum）里，LYVE1?/CD209b?/TIM4?的駐留型巨噬細(xì)胞（sATMs）通過TGFβ1近程信號(hào)指揮CD26?脂肪干細(xì)胞（ASCs）分化走向白脂；清除該亞群或沉默其 TGFβ1，可促進(jìn)米色化、提高能量消耗、抵抗肥胖。此外，類似的細(xì)胞群體在人體脂肪組織中也被鑒定出來。

脂肪組織（AT）是一個(gè)動(dòng)態(tài)的器官，由儲(chǔ)存脂質(zhì)的脂肪細(xì)胞、脂肪細(xì)胞干細(xì)胞（ASCs）和駐留免疫細(xì)胞組成。巨噬細(xì)胞是AT中豐富的免疫細(xì)胞之一，根據(jù)生理環(huán)境的不同，可以維持組織功能或引發(fā)炎癥。之前的研究已經(jīng)描述了肥胖中的炎癥巨噬細(xì)胞，但在穩(wěn)態(tài)下，駐留巨噬細(xì)胞的身份和作用，以及它們與基質(zhì)細(xì)胞群體的相互作用尚不清楚。最近的證據(jù)表明，巨噬細(xì)胞的專業(yè)化可能不僅限于組織級(jí)的生態(tài)位，還延伸到更精細(xì)的“亞組織"區(qū)室。這種定位是否會(huì)影響AT巨噬細(xì)胞的身份和功能仍未解決。

在白色脂肪組織（WAT）中，該研究團(tuán)隊(duì)確定了三種巨噬細(xì)胞群體，它們具有不同的定位、周轉(zhuǎn)和表型。通過整合轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和空間圖譜分析，作者根據(jù)解剖位置鑒定了三種不同的脂肪組織巨噬細(xì)胞（ATM）亞群：實(shí)質(zhì)巨噬細(xì)胞（pATMs）、被膜巨噬細(xì)胞（cATMs）和間隔巨噬細(xì)胞（sATMs）。其中，sATMs以表達(dá)CD209b和LYVE1為特征，特異性地定位于分隔脂肪小葉的膠原和透明質(zhì)酸豐富的間隔結(jié)構(gòu)中。被膜區(qū)(cATMs)集中在組織最外層的包膜中，高表達(dá)LYVE1但是不表達(dá)CD209b；實(shí)質(zhì)區(qū)(pATMs)分散在脂肪細(xì)胞之間，低表達(dá)LYVE1和CD209b，可能對應(yīng)于MHCII-hi ATM。與單核來源的pATMs相比，sATMs具有胚胎起源、長期存留和低更新率的特點(diǎn)。

脂肪組織巨噬細(xì)胞亞群分型和解剖結(jié)構(gòu)定位

研究團(tuán)隊(duì)還分析了在高脂飲食(HFD)誘導(dǎo)的肥胖過程中這些ATM的動(dòng)態(tài)變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)了pATMs逐漸增加，而sATMs和cATMs在絕對數(shù)量和相對比例上均下降。高脂飲食6個(gè)月后，pATMs成為eWAT中的主要巨噬細(xì)胞群體。相比sATMs，cATMs和pATMs的更新變化主要來自于循環(huán)單核細(xì)胞。通過構(gòu)建 Cd209b-DTR 小鼠模型，選擇性清除特異去除 sATMs，直接證明sATMs 的核心生理功能，是研究因果關(guān)系的關(guān)鍵證據(jù)。利用 Cd209b-DTR 小鼠模型刪除 sATMs 后，發(fā)現(xiàn)小鼠出現(xiàn)：① 產(chǎn)熱增強(qiáng)、白色脂肪組織褐變；② 高脂飲食下抵抗肥胖，改善葡萄糖耐受和胰島素敏感性；③ 減少肝脂肪變性；④脂肪干細(xì)胞向白色脂肪分化受阻。這是在體內(nèi)證實(shí)sATMs 是抑制產(chǎn)熱、促進(jìn)白色脂肪生成的關(guān)鍵調(diào)控因子，為靶向sATMs提供了直接的功能證據(jù)，是連接細(xì)胞定位與生理功能的橋梁。

在 Lyve1^CreERT2；Tgfb1^flox 與 Timd4^Cre；Tgfb1^flox 兩模型中，特異敲除巨噬細(xì)胞 Tgfb1。驗(yàn)證TGFβ1 通路的分子機(jī)制。TGFβ1 缺失后，小鼠表型與sATM depletion 一致（抗肥胖、改善代謝、產(chǎn)熱增強(qiáng)）；ASCs1?2??向白色脂肪分化能力下降，向米色脂肪分化能力強(qiáng)；體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)TGFβ1直接抑制ASCs的褐變潛能，下調(diào)adipogenesis 相關(guān)基因（如 Pparg、Fabp4）。該研究明確了sATM 分泌的TGFβ1是調(diào)控ASCs命運(yùn)的關(guān)鍵信號(hào)分子，補(bǔ)充細(xì)胞互作到分子機(jī)制 的缺口，為 “靶向sATM-TGFβ1-ASC 軸" 的治療策略提供了直接靶點(diǎn)證據(jù)。

介紹：

脂肪組織（AT）是一個(gè)動(dòng)態(tài)的器官，由儲(chǔ)存脂質(zhì)的脂肪細(xì)胞、脂肪細(xì)胞干細(xì)胞（ASCs）和駐留免疫細(xì)胞組成。巨噬細(xì)胞是AT中豐富的免疫細(xì)胞之一，根據(jù)生理環(huán)境的不同，可以維持組織功能或引發(fā)炎癥。之前的研究已經(jīng)描述了肥胖中的炎癥巨噬細(xì)胞，但在穩(wěn)態(tài)下，駐留巨噬細(xì)胞的身份和作用，以及它們與基質(zhì)細(xì)胞群體的相互作用尚不清楚。最近的證據(jù)表明，巨噬細(xì)胞的專業(yè)化可能不僅限于組織級(jí)的生態(tài)位，還延伸到更精細(xì)的“亞組織"區(qū)室。這種定位是否會(huì)影響AT巨噬細(xì)胞的身份和功能仍未解決。

原理：

我們假設(shè)AT內(nèi)的亞組織巨噬細(xì)胞小環(huán)境作為ASC命運(yùn)規(guī)定的指導(dǎo)中心。通過在小鼠和人類中進(jìn)行空間、轉(zhuǎn)錄組和功能分析，我們調(diào)查了特定的巨噬細(xì)胞亞群是否定位于特定的AT區(qū)室，與祖細(xì)胞相互作用，并調(diào)節(jié)脂肪生成。

結(jié)果：

我們根據(jù)亞組織位置和分子特征定義了三種不同的脂肪組織巨噬細(xì)胞（ATM）群體：實(shí)質(zhì)性（pATMs）、囊性（cATMs）和隔膜性（sATMs）。sATMs以CD209b和LYVE1（CD209b LYVE1）表達(dá)為特征，主要集中在小葉內(nèi)隔膜，這是一種在脂肪細(xì)胞小葉中穿行的富含膠原蛋白和透明質(zhì)酸的致密結(jié)構(gòu)，靠近早期CD26表達(dá)的幼稚脂肪前體細(xì)胞（ASCsCD26）。這些sATMs主要來源于胚胎，壽命長，并且與單核細(xì)胞來源的、與炎癥相關(guān)的ATMs不同。面對高脂飲食（HFD）挑戰(zhàn)，sATMs保持了空間限制并抵抗了單核細(xì)胞替代，而pATMs數(shù)量通過局部增殖和單核細(xì)胞涌入而增加。采用Cd209b驅(qū)動(dòng)的DTR模型選擇性去除sATMs增強(qiáng)了產(chǎn)熱作用、白色脂肪組織的棕色化、增加了氧氣消耗，并在不依賴于食物攝入的情況下保護(hù)免受HFD誘導(dǎo)的肥胖。這些小鼠還表現(xiàn)出改善的葡萄糖耐受性和胰島素敏感性，以及減少的肝脂肪變性。

對AT基質(zhì)部分進(jìn)行單細(xì)胞和群體RNA測序鑒定出ASCsCD26是高增殖的早期前體，位于隔膜中。在sATM去除后，ASCCD26的頻率下降，其轉(zhuǎn)錄特征轉(zhuǎn)向產(chǎn)熱、棕色/棕褐色命運(yùn)。配體-受體相互作用建模確定TGFβ1是sATMs來源的信號(hào)，通過TGFβR1/2作用于ASCs。在體內(nèi)特定去除LYVE1或TIM4巨噬細(xì)胞中的Tgfb1復(fù)現(xiàn)了sATM去除的表型。在體外，從TGFβ1缺乏小鼠中提取的ASCsCD26顯示白色脂肪生成分化受損，熱能轉(zhuǎn)換能力更強(qiáng)。

我們在肥胖患者中識(shí)別出一群保守的CD206 LYVE1人類隔膜ATMs（hsATMs），它們表達(dá)高水平的TGFB1，并位于CD26 CD55早期人類ASCs（hASCsCD26）附近。多重成像確認(rèn)hsATMs與hASCsCD26在人體白色脂肪組織的隔膜區(qū)內(nèi)密切接近。

結(jié)論：

亞組組織定位可能是巨噬細(xì)胞功能的一個(gè)關(guān)鍵決定因素，并將脂肪隔膜定位為一個(gè)離散的免疫代謝小環(huán)境， 對組織重塑至關(guān)重要。我們的研究結(jié)果定義了一個(gè)空間上有限的小環(huán)境，其中包含駐留的巨噬細(xì)胞和干細(xì)胞，位于白色脂肪組織的隔膜內(nèi)，調(diào)控脂肪組織的可塑性和能量平衡。隔膜中的巨噬細(xì)胞提供了局部的TGFβ1信號(hào)，這些信號(hào)引導(dǎo)早期脂肪細(xì)胞前體向白色脂肪細(xì)胞分化，同時(shí)限制其產(chǎn)熱潛力。該sATM小環(huán)境的耗竭或功能失活使ASC命運(yùn)轉(zhuǎn)向米色脂肪發(fā)生，增強(qiáng)能量消耗，并在肥胖中提供系統(tǒng)性的代謝益處。這個(gè)隔膜駐留巨噬細(xì)胞與脂肪細(xì)胞前體之間的調(diào)節(jié)軸增進(jìn)了對代謝組織中免疫-基質(zhì)交互作用的理解。靶向sATM–TGFβ1–ASC軸可能提供治療策略，以增強(qiáng)白色脂肪組織的米色化，并抵消肥胖和胰島素抵抗，而不會(huì)引發(fā)炎癥。

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原始文獻(xiàn)：

Xiaotong Yu et al., Septal LYVE1⁺ macrophages control adipocyte stem cell adipogenic potential. Science389,eadg1128(2025). DOI:10.1126/science.adg1128